首頁 >> 新聞動態 >> 科研進展

科研進展

廣州健康院發現靶向PD-L1的CSR提升CAR-T細胞療效的分子機制

發表日期:2022-10-18來源:放大 縮小
  ,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究員課題組在Nature communications上發表了題為Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis的研究,提升CAR-T細胞療法的抗腫瘤活性提供了新的策略。
  近年來,嵌合抗原受體TCAR-T細胞療法在血液惡性腫瘤領域中取得了突破性的療效,然而其在實體腫瘤患者中的療效仍不理想。實體腫瘤細胞表達PD-L1等抑制性分子,與CAR-T細胞表面PD-1結合,最終導致CAR-T細胞功能受到抑制是導致CAR-T細胞在實體腫瘤患者中療效不佳的重要原因之一。鑒于此,隨后有多個研究組在CAR-T細胞中共表達靶向PD-L1的嵌合轉換型受體CSR),旨在將PD-L1對CAR-T細胞的抑制信號轉換為激活信號,并最終切實提升了CAR-T細胞的抗腫瘤活性。然而PD-L1除表達于實體腫瘤細胞外,還表達于激活CAR-T細胞表面,目前對于靶向PD-L1的CSR反式結合激活后CAR-T細胞表面PD-L1對CAR-T細胞抗腫瘤活性的影響仍不清楚。

  研究團隊首先設計了靶向PD-L1的CSR分子CARP,由于其不含有CD3ζ鏈,因此CARP-T細胞不具有腫瘤殺傷活性。隨后,研究團隊在體外和腫瘤人源化小鼠模型中證明了CARP-T細胞能夠提升CAR-T細胞的抗腫瘤活性,促進中樞記憶CAR-T細胞分化,同時降低CAR-T細胞IL5、IL10和IL13等Th2型細胞因子的分泌。相關機制研究發現CARP分子能夠反式結合激活CAR-T細胞表面的PD-L1,導致CARP-T細胞與CAR-T細胞間發生連接。單細胞RNA測序發現CARP-T細胞與CAR-T細胞間的連接促進了兩種細胞間CD70與CD27分子的交流,CD70-CD27信號通路進一步促進了中樞記憶樣CAR-T細胞的分化和降低了Th2類細胞因子的分泌,最終提升了CAR-T細胞的抗腫瘤活性。外,研究團隊發現此類細胞間交流并不局限于靶向PD-L1的CSR-T細胞,靶向CD19的CSR-T細胞同樣能夠提升共表達CD19分子CAR-T細胞的抗腫瘤活性。該研究結果表明,CSR分子反式結合CAR-T細胞表面靶抗原后可通過CD70-CD27信號通路提升CAR-T細胞的療效和持久性。目前,該項研究尚處于基礎研究階段,臨床轉化與成果落地是一條漫長艱辛的路,需要科學家們不斷為之奮斗。

  該研究工作主要由廣州健康院秦樂博士完成,廣州健康院李鵬研究員和廣州實驗室Jean Paul Thiery為本文通訊作者。該研究成果得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省重大新藥開發等項目的支持。

   

  靶向CAR-T細胞表面抗原的CSR-T細胞經CD70-CD27信號通路提升CAR-T細胞抗腫瘤活性概念圖

  論文鏈接

附件:
国产毛毛浓密茂盛_各种姿势玩小处雌女视频_国产乱人伦偷精品视频A人人澡_国产偷亚洲偷欧美偷精品