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科研進展

廣州健康院在新冠病毒逃逸群體抗體免疫反應研究方面取得進展

發表日期:2022-11-12來源:放大 縮小

  近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院單位合作在Nature Microbiology發表題為SARS-CoV-2 Delta and Omicron variants evade population antibody response by mutations in a single spike epitope的研究論文。

  該研究發現一株靶向病毒蛋白受體結合域(RBD半隱藏表位并具有高親和力的人源中和抗體R1-32,主要通過開刺突蛋白并將其瓦解的方式阻止病毒進入細胞;抗體組庫分析顯示,由IGHV1-69編碼的類R1-32抗體在新冠感染人群中被廣泛誘導。這是繼此前發現的新冠特異性IGHV3-53和IGHV1-58人群共享抗體譜系之后,被發現的又一類由IGHV1-69編碼的新冠特異性人群公共性抗體譜系。該研究提供了證據,顯示類R1-32抗體譜系特異性靶向L452位點可能是促使Delta和Omicron BA.4/BA.5在該位點發生突變的重要原因。

  新冠肺炎疫情從2019年底爆發至今仍在全球持續蔓延,嚴重影響了人類健康及社會經濟。在自然感染和疫苗接種建立的群體免疫壓力作用下,SARS-CoV-2不斷發現發生變異以逃避抗體的中和。尤其是目前在全球大流行的Omicron突變株的刺突蛋白攜帶超過30個位點的突變并持續演化。不斷出現的突變株對疫苗和抗體藥物的有效性造成了巨大的挑戰。因此,闡明新突變株逃逸人群抗體的機制,對下一代疫苗及抗體藥物的設計與開發具有重要意義。

  圍繞上述問題,本項研究運用多種技術手段,研究了從SARS-CoV-2早期感染者外周血B細胞中篩選獲得的一株靶向RBD、非血管緊張素轉化酶2ACE2)競爭的高親和力中和抗體R1-32。小鼠實驗顯示針對新冠病毒原始株感染,R1-32具有良好的保護效果。研究團隊通過冷凍電鏡解析獲得了R1-32 Fab,ACE2刺突蛋白三聚體三元復合物的高分辨率結構。結果顯示,R1-32雖不阻礙ACE2受體結合,但通過靶向一個半隱表位破壞刺突蛋白結構,使刺突蛋白無法介導膜融合從而抑制病毒入侵細胞。進一步的結構分析顯示,R1-32主要利用HCDR2和HCDR3與RBD發生相互作用,尤其是抗體IGHV1-69基因HCDR2編碼胚系疏水殘基I52、I54、L55和I57與刺突蛋白上的疏水殘基L452、F490和L492形成的疏水作用對于抗體識別抗原具有重要作用(圖1)。 研究注意到L452,F490是新冠病毒刺突蛋白的突變熱點,點突變實驗進一步證實了L452和F490位點突變會顯著影響R1-32與RBD的結合。病毒中和實驗也證明R1-32能夠被攜帶L452R的Delta突變株逃逸,最早涌現的高度突變的Omicron BA.1雖然并不逃逸R1-32,但是帶有L452R突變的BA.4,BA.5變種迅速涌現,并在當下流行。

  鑒于R1-32是利用IGHV1-69編碼的胚系殘基識別RBD,且關鍵識別部位為突變熱點,研究團隊運用了高通量抗體組庫測序技術對類R1-32抗體在人群的分布情況進行了分析(圖2)。結果發現,該類抗體在健康人群中的抗體組庫中存在并可以IgM形式檢測到,但是類R1-32抗體在新冠病毒感染后顯著富集并主要以類別轉換后的IgG形式存在。通過與新冠刺突蛋白特異性抗體數據庫中的序列比對,研究發現類R1-32抗體在新冠病毒感染者及疫苗接種者中都被廣泛誘導,提示IGHV1-69編碼的類R1-32抗體是抗體群體免疫的重要組成部分,并很有可能是刺突蛋白452,490出現突變的主要免疫壓力。

  該研究鑒定了由IGHV1-69編碼的一類新冠刺突蛋白特異性人群抗體的譜系,揭示了代表性抗體R1-32獨特的表位特征與中和機制,并闡釋了其對突變株的免疫選擇壓力,對下一代新冠疫苗及抗體藥物的設計與評估具有重要意義。

  本研究合作單位為生物島實驗室、廣州醫科大學、中國科學院武漢病毒研究所、廣州國家實驗室。廣州健康院博士研究生何平、顏奇鴻,博士后劉邦慧,生物島實驗室高夕杰研究助理、武漢病毒所裴榮娟副研究員為本論文共同第一作者。 熊曉犁研究員、陳凌研究員、何俊研究員及陳新文研究員為本論文共同通訊作者。廣州醫科大學的趙金存教授團隊對該研究中的動物實驗提供了鼎力支持。

  研究得到國家自然科學基金項目、中國科學院戰略先導科技專項、廣州市科學計劃重點項目、廣東省自然科學基金、呼吸疾病國家重點實驗室自主項目、粵港澳呼吸系統傳染病聯合實驗室項目、廣東省鐘南山醫學基金的支持。

圖1:R1-32與SARS-CoV-2刺突蛋白及R1-32表位結構圖


圖2:R1-32類抗體在人群的廣泛存在并COVID-19患者中快速誘導產生

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